PRÓLOGO (En Venecia.) Gennaro (t) y sus amigos conversan durante un baile de máscaras. Majfio Orsini, su amigo (ca con disfraz) descubre que, según una predicción, morirán todos juntos, asesinados por la Borgia. Se queda solo Gennaro y se adormece; mientras, Lucrecia Borgia (s) admira futivamente su belleza (Com é bello); Gennaro, al despertar, le explica el misterio que rodea a su nacimiento (Di pescator ignobile). Sin decírselo, Lucrecia se percata de que se trata de su propio hijo, a la vez que el joven vacila entre el respeto que le inspira esa extrafia mujer y el desprecio que sienten sus compañeros hacia ella, describiéndola como una experta envenenadora.